1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Рак простаты гормонорезистентный

Лечение гормонорезистентного рака простаты

Рак предстательной железы (РПЖ) – злокачественная опухоль, находящаяся в центре внимания в течение целого ряда лет в связи с быстрыми темпами роста заболеваемости во всем мире. В структуре онкологических заболеваний ряда стран РПЖ занимает 2-3 место после рака легких и желудка, а в США – первое место.

Несмотря на то, что заболевание часто имеет вялое течение, длительное время протекает без клинических проявлений, ежегодно 40.000 пациентов умирают от РПЖ. От 10% до 20% пациентов уже имеют отдаленные метастазы на время установления диагноза. Пациенты, страдающие метастатическим РПЖ, как правило, демонстрируют хороший ответ на антиандрогенную гормонотерапию первой линии, проявляющийся в виде снижения интенсивности костных болей, регрессии метастазов мягких тканей, снижения уровня PSA крови. К сожалению, применение гормональной терапии не приводит к излечению от заболевания, носит временный характер, средняя продолжительность ответа на первичную гормонотерапию, как правило, не превышает 12-18 мес.( Yagoda A et al , 1993), рано или поздно наступает прогрессирование опухолевого процесса.

Считается, что это связано с тем, что опухоль, состоит из 3-х популяций клеток:

  1. Андрогензависимые клетки – для их развития требуется андрогенная стимуляция;
  2. Андрогенчувствительные клетки – они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом существенно замедляется;
  3. Андрогеннезависимые клетки – для их роста не требуются андрогены.

Ухудшение состояния пациентов обусловлено ростом клона андрогеннезависимых клеток РПЖ на фоне вторичной гормонорезистентности ( Per — Anders Abrahamsson , 1999). Кроме того, сложной проблемой является лечение РПЖ в тех 15-20% случаев, когда опухоль первично резистентна к гормональной терапии.

Диагноз «гормонорезистентный рак предстательной железы» (ГР-РПЖ) устанавливается при наличии роста уровня PSA крови и/или каких-либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с подтвержденным достоверным кастрационным уровнем тестостерона ( Small EJ et al , 1997).

ГР-РПЖ – одно из немногих тяжелых заболеваний, тактика лечения которого вызывает большие разногласия ученых и клиницистов всего мира.

Основными вопросами остаются – как и когда лечить этих пациентов.

Развитие рака – многошаговый процесс, включающий инициацию, пролиферацию, ангиогенез, инвазию и метастазирование, каждый из этих «шагов» представляет собой потенциальную мишень для противораковой терапии (рис.1). Некоторые агенты, использующие эти клеточные и молекулярные мишени, в настоящее время проходят испытания в клинических и предклинических исследованиях лечения рака простаты. Целью будущих методов лечения может быть атака специфических клеточных целей на протяжении всего континуума рака простаты, элиминация (или по крайней мере контроль) рака и превращение его в хроническое заболевание. Достижение новых целей позволит получить клиническую выгоду и может быть потенциально полезным в последовательности или в комбинации с существующими методами лечения.

Рисунок 1. Стадии канцерогенеза и потенциальные цели противораковой терапии

В течение последних 5 лет появился ряд новых методов лечения, основанных на более глубоком понимании биологии гормонорезистентного рака предстательной железы.

Классический механизм лекарственной резистентности (например, мультилекарственная резистентность за счет П-гликопротеина и нарушений ферментных связей, ответственных за антиметаболическую активность) лишь частично является причиной неэффективности химиотерапевтических агентов при лечении ГР-РПЖ. Последние исследования механизмов антиопухолевой активности лекарственных препаратов сфокусировали внимание на клеточных протеинах, активирующихся при утрате активности фактора роста. Данные белки подвержены влиянию глюкокортикоидов и различных химиотерапевтических агентов.

Таким образом, основными мишенями терапии в настоящее время являются различные протоонкогены и антионкогены, положительно или отрицательно влияющие на апоптоз, сборку и разборку цитоплазматических микротрубочек митотического веретена, ядерный матрикс, пептидный фактор роста, рецепторы эпидермального фактора роста и топоизомеразы ( Petrylak D ., 2001). Остановимся на отдельных «мишенях» терапии к которым уже синтезированы лекарственные препараты.

Bcl -2 (БЦЛ-2)

Протоонкоген Bcl -2, являющийся антиапоптозным протеином, первоначально был обнаружен при фолликулярных лимфомах. Гиперэкспрессия данного гена, активированного при транслокации, предупреждает развитие апоптоза. Экспрессия Bcl -2 выявлена при раке молочной железы, легкого, мочевого пузыря, предстательной железы. В случае РПЖ, Bcl -2 участвует в формировании андрогенрезистентного фенотипа и опухолевой резистентности к химиотерапевтическим препаратам. По данным разных авторов выявлена гиперэкспрессия Bcl -2 в 65% случаев гормонорезистентного РПЖ и 25% случаев РПЖ, вовсе не получавших гормонотерапию (McDonnel TJ., et al., 1997).

Фосфорилирование Bcl -2 ведет к его инактивации. Подобный механизм лежит в основе действия таксанов и винкалколоидов. (Haldar S., et al, 1997).

Р53

Р53 – антионкоген, ингибирует механизм клеточного перехода из митотической фазы G 1 в фазу S , позволяя клеткам, не подвергшимся трансформации, выполнить корректировку ДНК нарушений, в противном случае инициирует апоптоз. Мутация р53 может способствовать развитию генетической нестабильности, в связи с нарушением защитной системы. Исследования фрагментов ткани ГР-РПЖ Bauer JJ ., et al , (1998) выявили гиперэкспрессию мутантного р53 в 75% случаев. Meyers FJ , et al (1998), основываясь на анализе метастазов ГР-РПЖ (после неэффективной гормональной терапии) в костный мозг, сообщают о наличие гиперэкспрессии мутантного р53 в 80% случаев.

EGF

Эпидермальный фактор роста

Андрогенную регуляцию роста клеток РПЖ связывают с нарушениями фактора роста и функции андрогенных рецепторов.

Кроме уже выше перечисленных биологических агентов, в настоящее время широко исследуются возможности влияния на ангиогенез опухоли, а также пролиферацию РПЖ через инактивацию антителами Herceptine псевдо-рецептора эпидермального фактора роста ( HER 2/ neu ) ( Zhao HE et al , 1992; Kallakur BV et al , 1998).

Современное состояние различных вариантов терапии ГР-РПЖ

Гормональная терапия

Применение МАБ в качестве терапии 1-й линии

Максимальная андрогенная блокада (МАБ) является терапией, направленной на максимальное снижение продукции эндогенного тестостерона. Применение МАБ позволяет существенно отсрочить прогрессирование заболевания, снизить клинические проявления, улучшить качество жизни больных РПЖ. Scher et al (1993), Dupont et al (1993) и Small and Srinivas (1995) сообщили о формировании т.н. синдрома «отмены» при прекращении гормонотерапии пациентов РПЖ. По данным этих авторов у 14.6% больных отмечалось снижение уровня PSA ? 50% после отмены флутамида или бикалютамида. Среднее время ответа составило 3.5 месяца. Flower et al (1995) сообщили о 54% снижении уровня PSA ? 50% от исходного уровня у больных РПЖ, после отмены флутамида ( Crawford ED et al , 1989; Eisenberger M , et al , 1997; Fowler JE et al , 1999).

Отмена антиандрогенов в настоящее время является первым стандартным действием при выявлении прогрессирования заболевания у больных РПЖ в США.

Рисунок 2. Схема лечения гормонорефрактерного рака предстательной железы

Интермитирующая андрогенная блокада

Одним из методов, направленных на предотвращение развития гормональной резистентности РПЖ, является интермитирующая андрогенная блокада (ИАБ). Концепция ИАБ состоит во временной андрогенной блокаде, при которой частично сохраняются стволовые опухолевые клетки. При достижении определенного ответа терапию антиандрогенами прекращают, чтобы дать возможность роста новым клонам андрогенчувствительных клеток РПЖ. Затем терапия возобновляется. Механизм данного метода основан на активности оставшихся стволовых опухолевых клеток, вызывающих рост андрогензависимой колонии, восприимчивой к повторному гормональному лечению (Sciarra A, et al 1999).

Данный метод позволяет отложить развитие гормонально-резистентного состояния клеток РПЖ ( Goldenberg et al 1995). При подобной терапии у пациентов РПЖ стадии D 2 общая 5-летняя выживаемость составила 52%, причем оценка качества жизни ( QOL ) продемонстрировала значительное улучшение общего самочувствия, восстановление нормальной половой функции в интервалах между курсами. Интермитирующая гормональная терапия теоретически имеет плюсы, связанные с низкой токсичностью и стоимостью лечения.

Читать еще:  Рецидив после лучевой терапии рака простаты

Критерии отбора больных на ИАБ:

Суммируя опыт наблюдений различных авторов, предполагается, что оптимальными кандидатами для ИАБ являются:

Каждый период лечения ИАБ нужно продолжать в течение времени, за которое регрессия опухоли за счет апоптоза становится максимальной, до появления андрогенрезистентного фенотипа опухоли ( Bruchovsky et al , 1990). Разные авторы указывают на оптимальное время цикла 8-9 мес., меньший период времени является недостаточным для достижения стойкого минимума PSA . Остается открытым вопрос о необходимости выполнения дополнительной супрессии в течение 1-3 мес., после достижения минимального уровня PSA .

Еще не определен оптимальный интервал времени между циклами андрогенной блокады, но он должен быть адекватным для нормализации тестостероном дифференцировки опухолевых клеток, а также для улучшения качества жизни. Определение времени начала второго цикла решается индивидуально для каждого больного, основываясь на концентрации PSA до лечения иили динамике PSA , а также на стадии болезни, динамике клинических проявлений, толерантности к андрогенной блокаде. В целом, у пациентов с метастазами и высоким уровнем исходного PSA , лечение снова проводится при повышении уровня PSA до 20 нг/мл. У больных с локализованным раком и умеренно повышенным уровнем PSA до начала лечения, повторная терапия проводится при концентрации PSA 6-15 нг/мл, а у больных с рецидивом после радикальной простатэктомии – еще раньше ( Per — Anders Abrahamsson et al , 1999).

Антиандрогенная терапия 2-ой линии

Одним из препаратов, использующихся в качестве гормонотерапии второй линии, является бикалутамид ( Касодекс ). Данный препарат относится к нестероидным антиандрогенным препаратам. Эффективная доза, по данным разных авторов, составляет от 50 до 150 мг/сут. Эффект снижения PSA ? 50% отмечается у 25% больных. В исследовании Joyce et al (1998), применение бикалютамида в дозе 150 мг/сут. было эффективно (снижение PSA ? 50%) у 7 из 31 больного ГР-РПЖ. Эффект наблюдался в течение 2-х месяцев, общий ответ составил 22%.

С целью исключения влияния «синдрома отмены» антиандрогенов, терапия Касодексом 150 мг назначалась через 4 недели после отмены ранее принимаемых препаратов. Уровень сывороточного ПСА на момент начала лечения Касодексом 150 мг составлял от 6 нг/мл до 3754,2 нг/мл. Концентрация тестостерона в сыворотке крови колебалась от 0,4 нмоль/л до 33 нмоль/л (среднее значение – 8,45 нмоль/л). Общее состояние больных, оцененное по шкале ВОЗ, составило: 0 – 4 (15,4%), 1 –14 (53,8%), 2 – 5 (19%), 3 – 3 (11,8%).

Все пациенты получали ежедневно касодекс в дозе 150 мг. При анализе непосредственных результатов лечения было установлено, что отсутствие ремиссии, оцениваемое как по клиническим данным, так и по уровню снижения концентрации сывороточного ПСА, в течение 4-х недель отмечено у 9 (34,6%) пациентов, ремиссия в течение 2 месяцев у 5 (19%), в течение 3 месяцев у 3 (11,5%).Семь пациентов (26,9%) наблюдались нами более 4 месяцев, не имея признаков прогрессирования заболевания, а двое (7,8%) – 6 месяцев. Отмечено улучшение общего состояния в виде уменьшения болевого симптома, улучшения качества мочеиспускания. Среднее значение снижения уровня ПСА –51,8% по сравнению с исходным. Полученные непосредственные результаты у группы тяжелейших больных гормонорезистентным РПЖ, практически не имеющих шанса на какой-либо вид лечения, показал, что в 27% случаев, возможно, добиться стабилизации процесса, снижения уровня ПСА и улучшения качества жизни в сроки более 4-х месяцев, применяя Касодекс в дозе 150 мг.

Ингибиторы андрогенов надпочечников

Наиболее часто используются аминоглютатимид, кетоконазол, коритикостероиды.

В последнее время все большее внимание проявляется к иммуно­терапии. Здесь особый интерес представляет рекомбинантный интерферон альфа, а также его комбинация с ретиноидами. Причем их комбинированное при­менение оказывается более эффективным, чем использование каждого препарата в отдельности. При этом PSA снижается у 40% больных гормонорезистеным РПЖ.

Симптоматический эффект описан у 60% больных после применения кортикостероидов (дексаметазона), а у 61% из них снизился уровень PSA. По данным Nishimura K, et al (2000) оральное применение низких доз Дексаметазона (0.5 – 2 мг/день) оказалось эффективным в лечение больных ГР-РПЖ: у 62% больных данной патологией отмечалось снижение уровня сывороточного PSA>= 50% (снижение уровеня PSA дополнительно подтверждено через 4 недели). В 61% случаев уменьшился болевой синдром, в 10% случаев отмечено повышение уровня гемоглобина крови минимум на 2 г/л.

Эстрогеновые рецепторы присутствуют в клетках рака предстательной железы, что служит основанием использовать антиэстрогены в лечении данного заболевания. Bergan et al (1995), используя PSA -критерий, сообщает о частичном ответе у 5 из 13 больных (38%) при использовании тамоксифена в дозе 200 мгм 2 .

Эффективность химиотерапии в лечении ГР-РПЖ долгое время остается низкой. Yagoda and Petrylak (1993) сообщают лишь о 8.7% случаев ответа на химиотерапию.

В течение последних 5 лет были разработаны новые лекарственные препараты с учетом современных разработок в области биологии ГР-РПЖ.

Новыми терапевтическими мишенями стали Bcl -2, EGF , p 53, топоизомеразы (см. таблица 1).

Таблица 1. Терапевтические мишени современных химиопрепаратов для лечения ГР-РПЖ

Главное меню

Главное меню

Таргетная терапия гормонорезистентного рака предстательной железы

Лечение гормонорезистентного рака предстательной железы (ГР- РПЖ) является важной проблемой современной онкоурологии. При метастатическом характере опухоли на фоне гормональной терапии возникает улучшение в виде уменьшения болей, снижения уровня ПСА, частичной регрессии метастазов, однако рано или поздно развивается гормонорезистентность опухоли. Время между началом приема гормональных препаратов и развитием гормонорезистентности составляет около 12-18 мес., что объясняется ростом клона андрогенне- зависимых клеток на фоне вторичной гормонорезистентности [1, 2]. Необходимо добавить, что у 15-20% больных опухоль первично резистентна к гормональной терапии.

Диагноз гормонорезистентного рака ставится при наличии роста уровня свободного ПСА крови либо других признаков прогрессирования заболевания при адекватной андрогенной блокаде с подтвержденным достоверным кастрацион- ным уровнем тестостерона [3].

Результаты лечения ГР-РПЖ являются неудовлетворительными. Предложены различные схемы хи-миотерапии (ХТ) (таблица 1).

В качестве химиотерапии были предложены различные схемы с использованием цитотоксических препаратов: митоксантрон + пред- низолон [13], эстрамустин [14, 15], эстрамустин+ винбластин или + ви- норельбин [15, 17]

Однако в крупных рандомизиро-ванных исследованиях SWOG 9916 и TAX было установлено, что медиана продолжительности жизни, частота снижения ПСА и частота паллиативного ответа с улучшением качества жизни были статистически выше в группах доцетаксела. С этого момента и по настоящее время схема доцетаксел + преднизолон является стандартом в лечении гормонорезистентного рака простаты [18].

Общая выживаемость при использовании цитотоксичных препаратов составляет от 6,9 до 19 мес., что требовало дальнейших научных разработок.

Для улучшения показателей выживаемости были предприняты попытки пересмотра принципов лекарственной терапии. Для преодоления резистентности к химиопрепаратам предлагалось воздействовать на процессы проли-ферации и дифференцировки в опу-холевых клетках (ингибиторы тиро- зинкиназ, dose-dense-терапия), на микроокружение опухоли (ингибиторы ангиогенеза; метрономная терапия; препараты, воздействующие на строму опухоли) либо оказывать комбинированное воздействие на опухоль и ее окружение (ChemoSwitch-режим).

Таблица 1. Эффективность химиотерапии гормонорезистентного рака простаты

Таблица 2. Таргетные препараты в лечении гормонорезистентного рака простаты [22]

Применительно к ГР-РПЖ одним из направлений было изучение метрономной терапии. Суть ее за ключается в длительном, ежедневном применении сравнительно не-больших доз химиопрепаратов, за счет чего достигается антиангиоген- ный, а не цитотоксический эффект препарата [19]. Lord R. проводил 80 больным химиотерапию циклофос- фамидом 50 мг внутрь ежедневно. Объективный ответ отмечался у 34,5%, время до прогрессирования составило 7,5 мес. [20].

Читать еще:  Что делать если у вас обнаружили лейкоциты в секрете простаты

Новые надежды на улучшение результатов лечения ГР-РПЖ связываются с применением таргетной терапии [21]. В настоящее время предложены следующие препараты для лечения ГР-РПЖ (таблица 2).

Одним из направлений исследований по применению таргетных препаратов при лечении ГР-РПЖ являлась комбинация их с цито- токсичными препаратами. Было доказано, что потенцирование бе- вацизумабом эффективности химиотерапевтической схемы IFL при метастатическом колоректальном раке. Применительно к ГР-РПЖ в настоящее время в эксперименте также проверяются комбинации с доцетакселом. Доцетаксел оказывает противоопухолевое действие, стабилизируя микротрубочки, угнетает их распад, снижает концентрацию свободного тубулина, что приводит в конечном итоге к нарушению фазы митоза и меж- фазных процессов. Применение моноклональных антител к VEGF (сосудистому эндотелиальному фактору роста) бевацизумаб увели-чивает антипролиферативное действие доцетаксела в эксперименте на клеточной линии рака простаты и молочной железы. Потенцирование достигается благодаря снижению васкуляризации опухоли.

Описанный эффект открывает до-полнительные возможности для клинических исследований как для бевацизумаба, так других таргет- ных препаратов, основанных на ингибировании ангиогенеза (суни- тиниб, сорафениб, гефитиниб) [23]. Потенциальную эффективность противоопухолевой терапии показали исследования эффекта ингибирования имидазола (1,2-а) пиразин диарилуреазой рецептора тирозин- киназы [24].

Таблица 3. Характеристика групп больных и результаты в исследовании Dror Michaelson M., 2009 [35]

Влияние ангиогенеза, доказанное в преклинических и клинических исследованиях, на развитие РПЖ позволило рассматривать ингибиторы ангиогенеза (например, сунитиниб) в качестве перспективного направления в лечении ГР- РПЖ [25, 26, 27]. У мужчин, больных РПЖ, отмечается повышение VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), при этом отмечается ассоциация его высокого уровня в плазме с большей смертностью [20, 28, 30].

Сунитиниб является хорошо за-рекомендовавшим себя таргетным препаратом, наиболее изученным у больных генерализованным раком почки. Препарат представляет собой ингибитор рецептора киназы VEGF 1, 2 и 3 типа тромбоцитарно- го ростового фактора PDGF а- и в-, Kit and RET [31, 32]. Интересно, что данный препарат показал свою эффективность при лечении пациента с метастазом рака почки в предстательную железу через 10 лет после радикальной нефрэктомии [33].

Cumashi A. и соавторы в 2008 г. проводили лабораторным животным, которым прививались клетки человеческого ГР-РПЖ, химиотерапию сунитинибом в монорежиме в комбинации с низкодозной и высо- кодозной химиотерапией доцетак- селом. Авторами сделаны выводы о перспективности применения суни- тиниба в комбинации с низкодозной ХТ доцетакселом либо в монорежиме в клинической практике [34].

Представляется наиболее акту-альным вопрос о проведении химио-терапии сунитинибом в качестве второй линии химиотерапии после доцетаксела.

Dror Michaelson M. и соавторы в 2009 г. провели исследование в рамках II фазы исследования [35]. В работу было включено 34 больных ГР-РПЖ, из них 17 больных, не получавших химиотерапию, и 17 больных, перенесших в среднем 8 (3-14) курсов химиотерапии доцетакселом без эффекта (таблица 3).

Больным проводилось ХТ по схеме: 50 мг/день в течение 4 недель с последующим двухнедельным перерывом. При развитии осложнений уровень редукции составлял 37,5или 25 мг. Стабилизация уровня ПСА отмечалось у 8 и 7 больных соответственно; повышение уровня ПСА — у 7 и 7 больных соответственно. Стабилизация процесса наблюдалась у 10 больных первой группы и у 8 — второй. Прогрессирование было у 5 пациентов в обеих группах. Действие сунитиниба было подтверждено маркерами ангиогенеза. С другой стороны, авторы отмечают периодическое расхождение показателей рентгенологических исследований и уровня ПСА. На основании этого были сделаны выводы о необходимости альтернативных методов оценки эффективности лечения, дополнительно к ПСА [35].

Sonpavde G. и соавторы в 2009 г. доложили результаты лечения 36 больных (медиана возраста 69,5 лет) в рамках II фазы исследования препарата у больных после предшествующей неэффективной химиотерапии доцетакселом. Больным перорально давалось 50 мг/день препарата в течение 4 недель с последующим двухнедельным перерывом. Параллельно проводилась гормональная терапия — до 8 курсов. Критерием исключения было наличие признаков прогрессирования или выраженные токсические эффекты. Проводилась оценка среднего времени без прогрессии.

Среднее время без прогрессии составило 19,4 недель, причем от-сутствие прогрессии в течение 12 недель отмечалась у 75,8% больных. У 52,8% больных вследствие токсических эффектов потребовалось провести перерыв в химиотерапии [36].

Есть сведения о планирующихся и проводящихся в настоящее время клинических исследованиях пазо- паниба при раке предстательной железы.

В настоящее время в США проводится набор пациентов в исследование фазы II пациентов с метастатическим раком предстательной железы, устойчивым к полной андрогенной блокаде. Пациенты, которые будут включаться в иссле-дование, ранее получали терапию агонистами рилизинг-фактора лю- теинезирующего гормона. Пазопа- ниб будет назначаться в дозировке 800 мг в день в течение 12 недель [37].

В США проводится рандомизированное исследование фазы II, в котором оценивается эффективность пазопаниба в лечении рецидивирующего рака предстательной железы у пациентов, ранее получавших гозелерин или лейпролид. В исследование включено 98 пациентов, они рандомизированы в две группы, в одной из которых они получают пазопаниб, а в другой — только активное наблюдение. Завершение исследования планируется в декабре 2011 г. [38].

В настоящее время проводится набор в исследование фазы I/II, в котором будет оцениваться эффективность и безопасность доцетак- села/преднизолона в комбинации с пазопанибом у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Завершение исследования планируется в декабре 2014 г. [39].

На основании представленных данных, алгоритм лечения ГР-РПЖ и место в нем таргетной терапии в современной онкоурологии можно представить следующим образом (рисунок 1).

В случае, если больной получал монотерапию аналогами ЛГРГ, не-обходимо добавить антиандрогены. При дальнейшем повышении ПСА необходимо оценить распространенность опухоли лучевыми методами. При изолированном повышении ПСА целесообразно назначить препараты второй линии — кетоконазол, бикалутамид в высокой дозе, эстрогены (при отсутствии выраженной сердечно-сосудистой патологии) или эстрамустин в монотерапии. При обширном метаста-тическом поражении или при быстром удвоении ПСА (менее чем за 2 месяца), необходимо сразу начинать химиотерапию. Стандартной схемой является доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 недели в сочетании с пред- низолоном. В среднем проводится 6-8 курсов химиотерапии при приемлемой токсичности. При возникновении прогрессирования около 25% пациентов, как правило, вновь могут получить эффект от повторных курсов химиотерапии. При отсутствии эффекта пациенты в большинстве случаев переводятся в группу симптоматической терапии. Использование альтернативных вариантов химиотерапии, возможно, позволит увеличить продол-жительность и улучшить качество жизни этих пациентов.

Основываясь на проанализиро-ванных литературных данных, можно сделать следующие выводы.

Применение таргетной терапии является одним из перспективных направлений в лечении ГР-РПЖ.

Включение в схему ХТ таргет- ных препаратов, возможно, позволит повысить эффективность традиционных схем ХТ, прежде всего доцетаксела. Обоснование данных схем лечения находится на экспериментальном этапе.

Применение таргетной терапии сунитинибом в качестве второй линии лечения после неэффективной терапии доцетакселом является оправданным.

Ключевые слова: гормонорезистентный рак предстательной железы, таргентная терапия, препараты, алгоритм лечения.

Keywords: hormone-refractory prostate cancer, targeting therapy, drugs, treatment alhoritm.

Читать еще:  Сало для простаты

Вторая линия эндокринной терапии и лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Глава 10. Вторая линия эндокринной терапии рака предстательной железы и лечение гормонорезистентного рака предстательной железы

Наиболее сложная проблема в лечении рака предстательной железы возникает при наступлении, так называемой, вторичной гормонорезистентности, или в тех 15-20% случаях, когда опухоль первично резистентна к гормональному лечению. По мнению проф. А.М. Гарина (1997), самый тяжелый период в жизни больных распространенным раком предстательной железы наступает с момента прогрессирования на фоне максимальной андрогенной блокады или антиандрогенного подавления тестикулярного тестостерона. Здесь их жизнь измеряется уже месяцами.

Принципы второй линии терапии рака предстательной железы основываются на следующих постулатах. Фенотипически опухолевые клетки в предстательной железе состоят из 3 типов:

а) андрогензависимые (для продолжения их роста и выживания требуется андрогенная стимуляция). Такие клетки погибают при андрогенной блокаде;

б) андрогенчувствительные, они не погибают при отсутствии андрогенов, но их рост при этом ослабляется;

в) андрогеннезависимые — для их роста не требуются андрогены и они продолжают пролиферировать (Isaacs J.Т. et al., 1992).

Таким образом, андрогенная блокада приводит лишь только к элиминации андрогензависимых опухолевых клеток.

Широкое применение эстрогенов, как препаратов второй линии гормонотерапии, обусловлено тем, что многие авторы считают, что эстрогены обладают прямым цитотоксическим действием на клетки рака предстательной железы. В связи с этим, считается оправданным использование высоких доз эстрогенов, несмотря на возможность побочных действий.

Если после прекращения действия андрогенной блокады уровень сывороточного тестостерона остается выше кастрационного, то не все эндокринные возможности исчерпаны. Известно, что прогестины подавляют гонадотропины и тормозят превращение тестостерона в активный внутриклеточный дериват дигидротестостерон, они также конкурируют с андрогенами за рецепторы. Эффект при применении препаратов прогестинового ряда может быть получен у 15-20% больных. На заседании Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 1998 г. в сообщении Dawson N.A. приведены данные об исследовании двух доз мегестрол ацетата — 160 мг и 640 мг. Объективный ответ в виде снижения уровня ПСА был достигнут у 12% пациентов, причем зависимости эффект — доза выявлено не было.

Выраженного субъективного эффекта в 20% наблюдений удается добиться от применения аминоглютетимида, создающего ситуацию медикаментозной адреналэктомии. Аминоглютетимид нарушает превращение холестерола в прегненолон, блокируя 20-24 десмолазу. При этом во избежание аддисонова криза необходимо одновременное назначение кортикостероидов. Однако по данным, приводимым Mahler Ch., (1997), значимого увеличения выживаемости не отмечено. Низкие и средние дозы стероидов подавляют надпочечниковые андрогены. Симптоматический эффект описан у 60% больных после применения дексаметазона в дозе 0.75 мг 2 раза в день. Одновременно отмечается снижение уровня ПСА более чем на 50% у большинства больных. В 30% имеются доказательства рентгенологического улучшения. Выживаемость составляет 6-9 месяцев.

Представляют интерес сообщения об определенной эффективности высоких доз кетоконазола. Кетоконазол — антигрибковый препарат, который нарушает функционирование цитохрома Р 450, и тем самым, угнетает надпочечниковый и тестикулярный синтез андрогенов. Применяются дозы 800-1200 мг в день. Первые исследования продемонстрировали объективный эффект в 16% и стабилизацию в 30% наблюдений. В некоторых сообщениях приводятся данные о снижении уровня ПСА на 90% у 50% больных. Описаны даже полные ремиссии продолжительностью до года. В более поздних исследованиях сообщается о средних сроках длительности ремиссии в 8.5 месяцев и медиане выживаемости — 19 мес. (Small E.J. et аl., 1997). Побочные действия кетоконазола проявляются в виде слабости, сонливости, тошноты, рвоты и снижения либидо. Заслуживают внимания сообщения о сочетании кетоконазола с адриамицином, которое вызывает снижение уровня ПСА более 50% у 57% пациентов гормонорефрактерным раком предстательной железы (Stemberg С.N., 1998). В настоящее время проводятся рандомизированные исследования нового деривата имидазола — Лиарозола, обладающего меньшим количеством побочных действий.

Описывается эффект повышенных доз тамоксифена у гормонрезистентных больных. Этот эффект отмечался при дозах 80 мг/м 2 х 2 раза в день у 38% пациентов, ремиссия продолжалась несколько месяцев.

Определенный интерес представляет, так называемый, синдром отмены антиандрогенов. У пациентов, прогрессировавших после длительного применения МАБ, после отмены антиандрогенов было отмечено значимое снижение уровня ПСА и даже регрессия первичной опухоли. Этот пародоксальный эффект впервые был зафиксирован при отмене флутамида (Scher H.I., Kelly W.K., 1993; Dupont A., et al., 1993). Позднее подоеный синдром был зарегистрирован для двух нестероидных антиандрогенов — анандрона и касодекса, а также стероидных — мегестрол ацетата и хлорамидинон ацетата, Точный механизм возникновения данного феномена неизвестен, однако считается, что он связан с мутацией андрогенных рецепторов. Показано, что снижение уровня ПСА отмечается у 38%-54% пациентов, причем средняя продолжительность эффекта составляла 2-4 месяца.

До настоящего времени остается открытым вопрос об использовании антиандрогенов как второй линии терапии. Поданным А.М. Гарина (1997), складывается впечатление, что касодекс (бикалутамид) конкурирует с флутамидом и анандроном в практике лечения рака предстательной железы. На ASCO в 1996 году и на XIII конгрессе Европейской ассоциации урологов в Барселоне в 1998 году была представлена серия докладов, посвященных этому препарату. Есть работы, в которых отмечено улучшение от касодекса после прогрессирования на фоне лечения флутамидом (Liebertz С. et аl., 1995). В последнее время проходят испытания высоких доз касодекса — 150 мг, показывающие очень обнадеживающие результаты. Так Fourcade R.O. и Potere М., 1998, показали в сравнительном исследовании на 120 пациентах распространенным раком предстательной железы, что монотерапия касодексом (150 мг) равно эффективна кастрации. На основании полученных данных они считают, что касодекс может считаться альтернативой кастрации при лечении прогрессирующего рака простаты.

Химиотерапия рака предстательной железы. По мнению известных химиотерапевтов, в частности А.М. Гарина (1997), место химиотерапии в системе лечения рака предстательной железы последнее. Лучшим критерием активности химиотерапевтических средств считается падение уровня ПСА, поскольку другие объективные критерии плохо измеряемы и присутствуют лишь у 10% больных. В расчет принимаются качество жизни, субъективный эффект — снятие болей, улучшение общего самочувствие и т.п.

Результаты использования цитостатиков при лечении диссеминированного рака предстательной железы остаются неудовлетворительными. При развитии резистентности к гормонотерапии объективной частичной регрессии опухоли удается добиться менее чем у 10% больных. При изучении эффективности 26 цитостатиков у больных гормонорезистентным раком предстательной железы, положительные результаты составили 8.7% (6.4-9%). Только 6 цитостатиков демонстрируют эффективность 10% и более, среди них винбластин (инфузии), триметрексат, эстрамустин, цисплатин. В ОНЦ РАМН была исследована эффективность отечественного препарата второго поколения соединений платины — циклоплатама. Лечение проведено 26 больным гормонорезистентным раком предстательной железы. Циклоплатам вводился внутривенно капельно на 5% растворе глюкозы из расчета 80-100 мг на м 2 площади тела ежедневно в течение 5 дней. Курс повторялся через 28 дней. Эффективность циклоплатама составила: частичная регрессия — 8.7%, минимальная частичная регрессия ( Активностью в диапазоне 10-20% обладают антрациклины, митоксантрон, эстрамустин, цисплатин, винбластин, фторурацил, циклофосфан. Средняя выживаемость больных, получавших химиотерапию — 40-48 недель. Результаты монохимиотерапии различными препаратами, изучавшимися за последние 10-15 лет, приведены в табл. 62.

Таблица 62. Эффективность монохимиотерапии в лечении диссеминированного рака предстательной железы (Rubben Н. ,1997).

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector