1 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Гормонозависимый рак предстательной железы

Гормонорезистентный рак простаты

Патофизиологические механизмы гормоноризистентности при раке предстательной железы

— гормональнозависимая опухоль, и чтобы понять механизм развития гормопорезистентных форм при РПЖ, важно уяснить взаимодействие гормонов в

Современные научные представления свидетельствуют о достаточной изученности патофизиологических механизмов гормонорегуляции в экспериментальной и клинической практике.

Тем не менее фундаментальные механизмы, ведущие к развитию гормонорезистентного рака предстательной железы (ГРПЖ), не полностью ясны.

Известно, что необходимы многочисленные события дли трансформации клеток в злокачественные, и хотя последовательность этих событий недостаточно исследована, установлено, что они происходят как во время транскрипции темой, так и после нее.

В наиболее тяжелом положении оказывается группа больных, у которых на фоне проводимой гормональной терапии (ГТ) клинический эффект отсутствует либо бывает незначительным.

Классификация рака простаты

Верная классификация рака предстательной железы проводится по нескольким системам:

  • по строению клеток (для оценки агрессивности роста и развития опухоли);
  • по степени дифференцировки опухолевых клеток (насколько похожи раковые клетки на здоровые, из которых они развились);
  • по уровню распространения опухоли в организме человека (система TNM).

Гистологическая оценка — шкала Глисона

Этот вид классификации предложил американский патоморфолог Дональд Глисон. В 1974 году после ряда проведенных исследований и изучения свойств биологического материала он сформулировал шкалу степеней злокачественности рака.

Степень дифференцировки опухоли разделяют на пять частей:

  1. Опухоль состоит из маленьких однородных желёз с ядрами, изменёнными минимально.
  2. Многочисленные скопления желёз, которые располагаются близко друг к другу, но все ещё разделены.
  3. Клетки имеют разную форму и размеры, прорастают в окружающие ткани.
  4. Много явно атипичных клеток с прорастанием в окружающие ткани.
  5. Слои не дифференцированных атипичных клеток.

Индекс Глисона состоит из суммы двух цифр, которые присваивают изученной биопсии (тканевой пробе). Каждая из составляющих оценивается по шкале от 1 до 5 баллов. В зависимости от суммы будет присвоена оценка опухоли.

Рассмотрим пример. Для исследования у пациента берут два образца ткани предстательной железы и каждому образцу присваивают балл.

Самый низкий балл обозначает нормальное состояние клеток, а самый высокий – 5 баллов – говорит об агрессивном раке. Сумма этих образцов и будет составлять индекс Глисона. 2 3=5. Первая цифра – это раковые клетки в простате, а вторая – это нормальные клетки. И чем выше первая цифра, тем агрессивнее опухоль. Худший результат – это 5 5=10.

Система TNM

Система TNM– это международная систематизация злокачественных новообразований, разработанная Пьером Денуа. Буквы являются аббревиатурой латинских слов Tumor(опухоль), Nodus(узел, имеются в виду лимфоузлы), Metastasis(метастазы).

ВАЖНО! С помощью этой системы определяют уровень распространенности рака в простате (индекс Т), количество пораженных раком близлежащих лимфоузлов (индекс N) и наличие или отсутствие метастазов в других органах и тканях (индекс M).

К этим трём буквам добавляют цифры, которые указывают на распространение опухоли: Tx, T0, T1, T2, T3, T4, Nx, N0, N1, Mx, M0, M1. Если есть сомнение в том, насколько правильно определена категория, то всегда выбирают наименее распространённую. Тоже касается и группировки стадий.

Классификация рака простаты по системе ТНМ:

  1. Т1N0M0 или Т2N0M0 когда опухоль находится только в предстательной железе, нет метастазов, прогноз хороший.
  2. Т2N1M0 или Т2bN0M0 опухоль ограничена пределами органа, метастазы в регионарных лимфоузлах, прогноз осторожный.
  3. Т3N2M0 или Т3N1M0 опухоль увеличилась в размерах с прорастанием в окружающие ткани, есть метастазы в прилежащие лимфоузлы. Прогноз неблагоприятный.
  4. Т4N0M0 или Т4N3M1 размеры и расположение опухоли достаточно распространенные и возможные отдаленные метастазы. Опухоль неоперабельна и прогноз очень неблагоприятный.

Гормонозависимый и гормононезависимый

Рак предстательной железы в своем большинстве является гормонозависимым, так как простата вырабатывает мужской половой гормон тестостерон, который стимулирует не только рост клеток простаты, но и рост раковых клеток. Поэтому лечение такого вида рака основывается на подавлении уровня тестостерона другими гормонами.

Гормонорезистентный рак предстательной железы — это рак, который прогрессирует в течение 12 – 18 месяцев, несмотря на то что уровень тестостерона достаточно низок.

Гормональная терапия в этом случае является неэффективной, потому что раковые клетки становятся устойчивыми к ней. Почему так происходит, до сих пор непонятно.

Гормонозависимый и гормононезависимый рак простаты разница: выживаемость после развития гормононезависимого рака ниже чем у гормонозависимого и наиболее эффективным способом лечения в данном случае будет являться химиотерапия.

Все методы классификации рака предстательной железы разработаны для подбора необходимой методики лечения. При проведении любого вида лечения пациент должен быть предупрежден об осложнениях, сопутствующих этому лечению, и он вправе будет выбирать что ему больше подходит. Ваше здоровье — в ваших руках.

Признаки и симптомы

На начальных стадиях заболевание может протекать без каких-либо симптомов. Поэтому стоит прислушиваться к любым негативным изменениям, происходящим в организме.

Основные симптомы и признаки:

  • частое затрудненное и болезненное мочеиспускание;
  • слабый напор и прерывистость при мочеиспускании;
  • присутствие крови в моче и сперме.

Методы лечения гормонорезистентного рака предстательной железы


Считают, что резистентность к ГТ рано или поздно развивается у любой опухоли, однако не все больные доживают до этого момента. Переход к гормонорезистентному раку клинически характеризуется нарастанием содержания ПСА и прогрессированием заболевания на фоне проводимой ГТ. В такой ситуации необходимо скорректировать проводимую гормонотерапию или перейти к следующей линии препаратов.

Обнадеживающие результаты применения альтернативных схем лечения были получены в ходе клинических исследований II фазы, в которых применяли пегилированный доксорубицин, комбинацию паклитаксела, карбоплатина и эстрамустина, комбинацию винбластина, доксорубицина и радионуклидов и комбинацию доцетаксела и митоксантрона.

Отсутствие репрезентативных рандомизированных исследований III фазы и данных о долговременном эффекте терапии — основные проблемы, связанные с этими исследованиями.
.

Циклофосфамид для приема внутрь

Внутривенное применение циклофосфамида было изучено в ходе многих исследований. Однако сейчас большой интерес вызывает возможность приема циклофосфамида внутрь. Такой метод менее токсичен, чем внутривенное введение, и может оказаться более эффективным. Исследование по применению пероральных циклофосфамида и этопозида у 20 пациентов дало обнадеживающие результаты.

Цисплатини карбоплатин

Несмотря на разнообразие проводимых неследований, для постоянно растущего количества больных ГРПЖ необходимы разработка и адаптация новых стратегий, ведущей из которых остается лекарственная терапия.

1. Симптоматический эффект гормональных препаратов, стабилизация заболевания на фоне их приема максимум па 2-4 мес.

2. Возможности применения гормонотерапии преимущественно в комбинациях с химиопрепаратами, из которых наиболее активными в настоящее время являются таксаны, в частности доцетаксел. В последнее время вновь возрос интерес к эстрогенам как виду терапии ГРПЖ.

3. Эффективность применения химиопрепаратов как в режиме монотерапии, так и в комбинации.

По сравнению с режимами лечения, используемыми в 80-е и 90-е годы XX века, новые препараты выводят химиотерапию на одно из ведущих мест в лечении ГРПЖ. Эти режимы демонстрируют ответ по ПСА как основному маркеру заболевания, ответ со стороны «измеряемого заболевания» — то есть стабилизацию или регрессию процесса по пораженным лимфатическим узлам, другим участкам метастазирования в паренхиматозные органы и мягкие ткани.

Современные химические агенты увеличивают время ОВ. Следует отметить как менее существенный фактор — период до прогрессирования заболевания на фоне лечения. Это обусловлено тем, что зачастую при минимальном времени до прогрессирования происходит значительное увеличение ОВ.

Важен также положительный эффект со стороны вовлеченных в патологический процесс костных тканей, что проявляется снижением накопления реитгепфармпрепарата при сцинтиграфическом исследовании костей и, что самое главное для этой категории больных, — снижением градации боли.

В свою очередь, данные эффекты повышают качество жизни больного, что при паллиативной направленности проводимого лечения играет немаловажную роль. В РФ в настоящее время основным методом лечения ГРПЖ остается цитотоксическая терапия.

Однако ни один из существующих режимов не показал преимущества в ОВ и продолжительности жизни больных ГРПЖ. Таким образом, поиск и разработка наиболее эффективной схемы лечения ГРПЖ остается на сегодняшний день одной из актуальных задач, стоящих перед онкологами и урологами.

П.В. Глыбочко, Ю.Г. Аляев

Гормонотерапия второй линии

Возможность развития андрогеннезависимого

свидетельствует о том, что болезнь может прогрессировать даже после кастрации.

Кастрационный уровень тестостерона должен быть документально зафиксирован, так же как уровень тестостерона в сыворотке крови

Гормонотерапия при раке простаты

Гормонотерапия при раке простаты ещё несколько лет назад была предпочтительным методом лечения пожилых мужчин и даже при раннем раке составляла конкуренцию радикальным способам — хирургии и лучевой терапии.

Недавнее изучение эффективности адъювантного (профилактического) эндокринного воздействия показало, что ведущий критерий гарантированной результативности гормонотерапии — низкий уровень ПСА не оправдал клинических надежд, а стандартные показания к использованию гормональных средств при раке простаты нуждаются в коррекции.

Что такое гормональная терапия?

С онкологической позиции гормональная терапия — подавление продукции стимулирующих рост и развитие рака собственных гормонов или ограничение их доступа в раковые клетки. Науке неизвестно, что подвигает нормальные клетки предстательной железы к злокачественному перерождению, тем не менее в большинстве случаев у пожилых отмечается позитивный отвечает на гормональное воздействие. В противовес этому у молодых мужчин, доля которых неуклонно увеличивается, заболевание чаще не реагирует на блокаду гормонального воздействия. Ранее не отзывавшуюся на гормональное влияние карциному предстательной железы называли гормонорефрактерной, сегодня отдано предпочтение термину «кастрационно-рефрактерный рак».

Читать еще:  Как выделяется сок простаты

Ведущий механизм лечебного эндокринного воздействия при раке простаты — снижение уровня тестостерона в клетках железы за счёт уменьшения его продукции яичками или блокадой его проникновения внутрь клетки.

Лечение рака простаты гормонотерапией

Гормонотерапия не считается радикальным воздействием, то есть неспособна излечить от злокачественного заболевания, но на длительный срок останавливает прогрессию опухоли.

  • дополняет радикальную операцию, снижая вероятность рецидива заболевания при распространении ракового процесса в лимфоузлы, но на проценте выживаемости через 10 лет после хирургии, как выяснили исследования, отражается мало;
  • используется до операции — неоадъювантно, позволяя уменьшить размеры первичного образования и лимфатических узлов при продвинутой стадии;
  • предваряет и сопровождает дистанционное облучение и брахитерапию, общий срок применения в 3 года существенно улучшает общие результаты лечения;
  • самостоятельно используется при метастатическом варианте или противопоказаниях к радикальным способам лечения, позволяя на годы продлить жизнь без тяжких симптомов болезни;
  • используется вместе с химиотерапией, повышая результативность цитостатиков.

В качестве гормонального воздействия на разных этапах развития простатической карциномы в разных комбинациях можно использовать операцию и пять групп гормональных препаратов.

При простатической карциноме «золотой стандарт» эндокринного воздействия, с которым сравнивают все лекарственные методики, и одновременно самый «древний» — удаление обоих яичек или двусторонняя орхидэктомия. Пугающая пациентов операция одна из самых простых и самых результативных — снижение уровня тестостерона начинается уже во время хирургического вмешательства и через 12 часов в крови концентрация уже минимальна. К кастрации с помощью орхидэктомии прибегают при противопоказаниях к радикальной простатэктомии, для профилактики после операции на железе, при облучении и метастазах. Никакой другой способ не дает такого быстрого результата, эффективность применения достигает 85% без опасности формирования лекарственной устойчивости.

По результату хирургической кастрации равноценно использование синтетических агонистов выделяемого гипоталамусом лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона или ЛГРГ. Агонист ЛГРГ запускает последовательную цепочку биохимических реакций, снижающих выработку тестостерона яичками, что позволило назвать процесс «медикаментозной кастрацией». Правда падение концентрации начинается не сразу, как при орхидэктомии, а только через 3-4 недели и после кратковременного повышения уровня тестостерона с очень неприятными для пациента проявлениями — синдрома вспышки, купируемого приёмом антиандрогенов. Агонист ЛГРГ вводится через каждые 28 дней, растворы трипторелина, бусерилина и лейпрорелина — внутримышечно, гозерилин — в брюшную стенку. Лечение проводится до развития устойчивости и только вместе с приёмом антиандрогенов.

Антагонисты ЛГРГ лишены синдрома вспышки, поскольку включаются в работу уже в гипофизе головного мозга, по эффективности не уступают другим методикам кастрации. Препарат дегареликс вводится только раз в месяц, но обладает неприятными побочными эффектами, самый частый из которых — сильная боль при подкожном введении.

Антиандрогены на поверхности раковой клетки связываются с рецептором, не допуская тестостерон внутрь, опосредовано снижая и выброс ЛГРГ. Представлены тремя нестероидными препаратами — бикалутамидом, нилутамидом и флутамидом, и тремя стероидами, из которых клиническое значением имеет только ципротерон. Различия в строении лекарств не влияют на эффективность, в отличии от спектра побочных реакций. Как правило, используются вместе с агонистами ЛГРГ или после хирургической кастрации, но не исключается и монотерапия. Лечение многолетнее и ежедневное, оптимальная суточная доза набирается за несколько приемов.

Эстрогены были первыми лекарствами в линейке эндокринного воздействия, точка их приложения — блокировка выработки ЛГ и ФСГ, что мешает выработке тестостерона. Эффект эстрогенов сравним с последствиями всех вариантов кастрации, но «первую скрипку» в эстрогенотерапии играет побочное повреждение сердечно-сосудистой системы, что переместило их во вторую линию терапевтического воздействия. Как оказалось, обременительные ежедневные внутримышечные инъекции диэтилстильбэстрола вредят сердцу и сосудам меньше более удобных таблеток.

К препаратам второго ряда отнесён аминоглютетимид, снижающий уровень выработки андрогенов надпочечниками, и требующий обязательного дополнительного приёма глюкокортикоидов для уменьшения побочных эффектов, самое опасное из которых — надпочечниковая недостаточность.

В каких случаях назначают гормонотерапию при раке простаты?

Гормональное лечение возможно при любой стадии рака простаты, как изолированно, так и вместе с радикальными подходами.

Профилактическое использование рекомендуется при высоком риске послеоперационного рецидива, что вероятно после удаления большой первичной опухоли и метастазах более чем в двух лимфоузлах, а также после радикальной лучевой терапии. Гормональные средства не нужны после удаления раннего рака невысокой степени агрессивности, такие пациенты и без дополнительного лечения имеют все шансы жить долго и навсегда забыть про рак.

Очень помогает высокой выживаемости без рецидива присоединение профилактической по задачам гормонотерапии к облучению, эндокринное воздействие продолжается 2-3 года. В качестве адъювантной может использоваться хирургическая кастрация или медикаментозная в комплексе с антиандрогенами, которые начинают принимать загодя — за неделю до агониста ЛГРГ, предотвращая неприятности синдрома вспышки.

Гормонотерапия пациентов с формально операбельным процессом без метастазов, но с тяжкими сопутствующими болезнями, препятствующими хирургии и облучению, позволяет избежать смерти от рака простаты.

При метастатической стадии рака простаты достойной альтернативы гормонам не существует, даже химиотерапия не показывает такой результативности, прогрессирование процесса останавливается на долгие годы и даже десятилетия, позволяя больному активно жить при минимальных проявлениях болезни.

При рецидиве рака простаты лекарственное лечение эндокринными препаратами проводится после облучения или в самостоятельном виде.

Следует уточнить, что даже при резистентном к гормональной терапии раке, дополнение антиандрогенов к химиотерапии помогает пациенту больше, чем одна химиотерапия.

Достоинства гормонотерапии

Достоинство гормональной терапии в её высокой эффективности, до настоящего времени клинические исследования не выявили самого лучшего препарата или комбинации, поэтому для каждого конкретного пациента можно подобрать оптимальное лечение с учётом сопутствующих болезней, доступности лечебного учреждения и финансов пациента.

Большое достоинство — простота использования пролонгированных форм агонистов и антагонистов ЛГРГ — раз в несколько недель. Таблетированные формы антиандрогенов не «привязывают» больного раком предстательной железы к медицинскому учреждению, как необходимость делать инъекции.

При равной эффективности всех групп гормональных средств неоспоримо достоинство самого доступного варианта — хирургической кастрации, когда «сделал и забыл» и не надо согласовывать график своей жизни с часами работы процедурного кабинета лечебного учреждения и справляться о наличии агониста или антагониста ЛГРГ в аптечном пункте.

Гормональное воздействие не свободно от побочных реакций, но в сравнении с другими методами лечения рака лучше переносится и не мешает активной жизни пациента.

Противопоказания

Гормонотерапия переносится хорошо большинством пациентов, что позволило её сделать альтернативой хирургической операции у очень пожилых или ослабленных хроническими болезнями пациентов.

Противопоказание для хирургической кастрации одно — психологический негатив больного мужчины.

Агонисты ЛГРГ противопоказаны в монорежиме при прогнозировании феномена вспышки — только вместе с антиандрогенами.

Эстрогенотерапия невозможна при заболеваниях сердца и сосудов.Исключается применение только одних антиэстрогенов при первичном раннем раке предстательной железы, поскольку существуют менее токсичные методики. Лучевая терапия при небольшой опухоли простаты, особенно брахитерапия, поможет полному избавлению от болезни, при полном противопоказании к облучению должно проводиться лечение комбинацией гормональных препаратов.

Возможные последствия

Гормональные препараты не столь токсичны, как принято считать, конечно же лечение ими не свободно от побочных реакций, но не таких ярких и тяжких, как последствия противоопухолевых цитостатиков.

Большинство реакций обусловлено снижением выработки половых гормонов, все препараты вызывают:

  • импотенцию (эректильную дисфункцию)
  • снижение полового влечения (либидо)
  • нарушение жирового обмена с исходом в избыточный вес
  • дисгормональный остеопороз
  • приливы и увеличение молочных (грудных) желез — гинекомастию.

К таким последствиям в разном наборе и разной степени выраженности приводят и лекарства, и кастрация — хирургическая и медикаментозная.

Двусторонняя орхидэктомия исключает использование в дальнейшем одной современной методики лечения, снижающей токсические проявления — интермиттирующей андрогенной блокады, когда препараты даются не постоянно, а по схеме.

Антиандрогены неблагоприятно действуют на слизистую желудочно-кишечного тракта, почти также часто, как широко используемые с обезболивающей целью НПВС. Они снижают функциональные возможности печеночных клеток, способны ухудшить состояние сердечно-сосудистой системы, только стероидные препараты наносят урон за счёт эффекта, подобного действию прогестерона, а нестероидные — из-за повышения содержание тестостерона в крови. Наименее токсичный из одногруппников — бикалутамид, при его длительном приёме довольно редки повреждения желудочно-кишечного тракта, но со стороны грудных желез жалоб больше — увеличение их сопровождается болевым синдромом.

Эстрогены «богаты» токсическими реакциями, по частоте и интенсивности опережают все остальные препараты, а также вызывают тяжелые тромбозы. Всё это привело к переводу достаточно эффективных средств в разряд «вторичных», то есть применяемых при исчерпании эффективности лекарств всех остальных групп.

Прогноз и эффективность

Главное последствие гормонотерапии — существенное увеличение продолжительности жизни при практически полном купировании симптомов рака, ни одно злокачественное заболевание не имеет столь «мягкого» и столь долгого течения. Каждый третий пациент с 4 стадией рака с помощью гормонотерапии благополучно переживает первую пятилетку.

За время болезни почти каждому пациенту удаётся получить лечение практически всеми группами лекарственных средств, когда по мере прогрессирования одна линия сменяет другую. Большинству больных проводится не менее 4 комбинаций гормональной терапии — беспрецедентная возможность, недоступная страдающим другими злокачественными процессами.

Читать еще:  Эмболизация аденомы простаты осложнения

У каждого шестого с отсутствием эффекта от кастрации приём одних только антиандрогенов позволяет достичь позитивного результата. При прогрессировании на фоне антиандрогенов у каждого третьего мужчины эстрогены способны остановить рост рака. После исчерпания эффекта гормонов остается альтернатива в виде химиотерапии.

Многое определяется возможностями клиники и искусством онкоурологов и химиотерапевтов, умело манипулирующими гормональными препаратами и симптоматическими средствами для купирования осложнений лечения, неизбежных при многолетнем противоопухолевом эндокринном воздействии. Всем пациентам нашей клиники мы помогаем жить активно, как можно лучше и дольше.

Суть и методы гормональной терапии при раке предстательной железы

Рак предстательной железы (РПЖ) – гормонозависимая опухоль. Это означает что она развивается под влиянием мужских половых гормонов – андрогенов (существует даже исследование, доказавшее, что у евнухов рака простаты не бывает). Следовательно, уменьшив их влияние на злокачественно измененные клетки, можно замедлить рост и даже вызвать регрессию (обратное развитие) новообразования. Гормональная терапия при раке предстательной железы – один из эффективных методов борьбы с этим онкозаболеванием.

Механизмы регуляции

Чтобы разобраться, почему РПЖ успешно излечивается при использовании гормонотерапии, нужно кратко остановиться на этапах развития этого заболевания.

Рост новообразования активизируется под действием андрогенов – мужских половых гормонов, которые существуют в виде нескольких фракций. Применительно к раку простаты особенно важны всем известный тестостерон и его измененная под действием ферментов форма под названием дигидротестостерон, который и индуцирует рост и деление клеток предстательной железы. Дигидротестостерон в несколько раз активней своего предшественника.

Когда соотношение между этими фракциями нормальное, мужской организм функционирует без особенностей. Но с возрастом количество свободного тестостерона в крови уменьшается, тогда как уровень дигидротестостерона в тканях остается прежним.

Возникает относительный гормональный дисбаланс, под действием которого клетки простаты начинают активно делиться. Если параллельно под влиянием внешних факторов происходят мутации, активирующие гены, отвечающие за агрессивное деление и рост клетки, возникает раковая опухоль, активность которой продолжают поддерживать мужские половые гормоны.

В последние годы появилась теория двойного гормонального эффекта, согласно которой злокачественное перерождение клетки возникает под действием избытка эстрогенов, а андрогены только поддерживают активный рост уже сформировавшейся опухоли.

В организме любого человека есть как мужские, так и женские половые гормоны, для формирования пола принципиально их соотношение. Сторонники данной теории говорят о том, что у мужчин с РПЖ в крови повышена концентрация андростендиона – вещества, которое с равным успехом может трансформироваться как в тестостерон, так и в эстрон – женский половой гормон. Такое превращение происходит в жировой ткани (она не просто инертная прослойка – а полноценный эндокринный орган). В пользу теории говорит то, что у пациентов с ожирением риск развития РПЖ в два раза выше, чем у худощавых.

Общие принципы лечения

Гормонотерапия при раке предстательной железы направлена на снижение уровня андрогенов или блокирование рецепторов в тканях, на которые они воздействуют. После того, как на клетки-мишени перестают влиять мужские половые гормоны, внутри клеток активируется процесс естественной гибели (апоптоз).

Варианты

  • двусторонняя орхиэктомия;
  • препараты-агонисты лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона;
  • антагонисты лютеинизирующего гормона рилизинг гормона;
  • терапия эстрогенами;
  • монотерапия антиандрогенами,
  • комбинированная андрогенная блокада.

Гормонотерапия при раке простаты как самостоятельный метод лечения на ранних этапах развития новообразования не применяется. Пока карцинома не проросла капсулу предстательной железы, препараты сочетают с радикальной простатэктомией или лучевой терапией. В качестве основной линии они становятся на этапах, когда опухоль распространяется на клетчатку рядом с железой, соседние органы или создает метастазы. Впрочем, и в этой ситуации чаще всего начинают с операции, для того чтобы уменьшить общую массу опухолевой ткани.

Показания

  • локализованный РПЖ при невозможности проведения радикального лечения;
  • при подготовке к операции или радиотерапии с целью уменьшения объема предстательной железы;
  • местнораспространенные опухоли;
  • метастатический РПЖ.

Агонисты и антагонисты лютеинизирующего гормона-релизинг гормона (ЛГРГ)

Концентрацию андрогенов в крови регулируют гипоталамус и гипофиз. Сначала гипоталамус синтезирует вещество под названием лютеинизирующего гормона релизинг гормон, который воздействует на клетки гипофиза, высвобождая из них лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны, Именно поэтому оно и называется релизинг-гормоном, от английского release – выпускать, высвобождать).

Выделившиеся в кровь лютеинизирующий гормон действует на клетки яичек, ответственных за выработку тестостерона. Из них андроген поступает в кровь, с которой распространяется по тканям, в том числе и в простату, где превращается в дигидротестостерон, который стимулирует рост и деление клеток.

Через несколько минут ЛГРГ разрушается, высвобождая рецепторы гипофиза для следующей порции регулирующего вещества.

Агонисты ЛГРГ

Воздействуют на те же области гипофиза, что и природный гормон. Но в отличие от натурального ЛГРГ, синтетические препараты не разрушаются спустя какое-то время, а надолго блокируют рецепторы. Получается, что сначала под их действием активно выделяется лютеинизирующий гормон, и, следовательно, тестостерон. Но поскольку рецепторы остаются заблокированными, следующие сигналы организма просто не проходят и после первого резкого скачка уровень андрогенов начинает снижаться, к 21 – 28 дню достигая минимальных значений. При лечении онкозаболевания первые дозы средств вводят под прикрытием антиандрогенов, чтобы предупредить первоначальный резкий подъем уровня гормонов.

В настоящее время в лечебных целях используют следующие препараты:

  • Гозерелин, торговые наименования – Золадекс, гозерелина ацетат;
  • Лейпрорелин (Люкрин Депо, Эпигард, Простап);
  • Трипторелин (Диферелин, Декаптепил, Декаптепил-депо, Трипторелин-лонг, Трипторелина ацетат);
  • Бусерелин (Бусерелин-лонг, Бусерелин-депо, Бусерелин, Супрефакт депо, Супрефакт, Бусерелина ацетат).

Дозировки и кратность введения подбирает врач.

Антагонисты ЛГРГ

Также блокируют рецепторы в гипофизе, но не активируют их. Поэтому не возникает первоначального эффекта «вспышки», и назначения антиандрогенов в дебюте лечения не требуется. Это относительно новый класс медикаментов, используемых для гормонотерапии рака простаты. В него входят:

  • Дегареликс (Фирмагон),
  • Цетрореликс (Цетротид);
  • Ганиреликс (Олгарутран)
  • Абареликс (Plenaxis).

В клинических рекомендации по лечению РПЖ указан пока только дегареликс, но при необходимости врач может выбрать и другие препараты этой группы.

  • снижение эректильной функции;
  • приливы;
  • атрофия мышц;
  • остеопороз;
  • ожирение;
  • гинекомастия (увеличение груди).

Результат действия агонистов и антагонистов ЛГРГ часто называют медикаментозной кастрацией, но в отличие от орхидэктомии, данное состояние обратимо: после окончания действия препаратов уровень половых гормонов постепенно возвращается в норму.

Эстрогены

Уже упомянутый фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) активирует синтез не только тестостерона, но и женских половых гормонов, при этом в организме мужчины возможностей для выработки андрогенов в больше, чем для производства эстрогенов. Концентрацию гормонов в крови по механизму обратной связи регулирует синтез ФСГ: чем больше в крови половых гормонов, тем меньше производится ФСГ. Причем для организма не имеет значения, мужские или женские гормоны циркулируют в крови. То есть если мужчине ввести эстрогены в значимых количествах, организм сочтет, что половых гормонов у него достаточно и перестанет синтезировать ФСГ – а, значит, нечему будет стимулировать выработку тестостерона, и его концентрация в крови падает.

Из эстрогенных препаратов для терапии РПЖ чаще всего используют диэтилстильбэстрол (торговое наименование Димэстрол). Но эстрогены усиливают тромбообразования и могут привести к опасным для жизни тромбэмболическим осложнениям, поэтому их редко используют как препараты первой линии терапии, назначая только если предыдущее лечения другими группами гормональных средств оказалось безрезультатным.

  • сердечно-сосудистые осложнения;
  • тромбоэмболии;
  • снижение либидо и нарушения эрекции;
  • отеки;
  • боль в животе, тошнота, рвота;
  • увеличение и болезненность груди;
  • нарушение функции печени.

Антиандрогены

Это вещества, которые блокируют действие мужских половых гормонов на клетки простаты и других органов-мишеней. Эти средства делятся на две большие группы – нестероидные и стероидные. Препараты первой группы нарушают связывание половых гормонов с органами – мишенями, но не влияют на уровень тестостерона в крови. Стероидные антиандрогены уменьшают и активность синтеза мужских половых гормонов.

  • Нилутамид (Анандрон),
  • Флутамид (Флутакам, Флуцинон, Флутаплекс),
  • Бикалутамид (Касодекс, Бикана, Билумид, Калумид, Андроблок).

Побочные эффекты нестероидных андрогенов варьируются в зависимости от конкретного средства.

  • Мегестрол (Мегейс),
  • Ципротерон (Андрокур),
  • Хлормадинон.

Все стероидные антиандрогены, помимо побочных эффектов, свойственных каждому препарату, имеют и общие нежелательные явления, связанные со снижением уровня тестостерона в организме.

  • уменьшение либидо и нарушение эрекции;
  • сердечно-сосудистые осложнения;
  • желудочно-кишечные расстройства;
  • гинекомастия и боль в грудных железах.

Комбинированная андрогенная блокада (КАБ)

Это довольно агрессивный метод лечения, направленный на блокирование не только андрогенов, вырабатываемых яичками, но и половых гормонов, синтезируемых в надпочечниках. Его используют у пациентов с распространенными формами РПЖ и высокой концентрацией простатспецифического антигена (PSA или ПСА). При КАБ сочетают орхидэктомию или медикаментозную кастрацию с курсом антиандрогенов. Такая терапия быстрее уменьшает болевой синдром, вызванный метастазами, но не увеличивает продолжительность жизни в сравнении с другими вариантами гормонотерапии.

Эффективность и прогноз

Говорить о выживаемости «в общем» после гормонотерапии довольно сложно. Проблема состоит в том, что в качестве основного метода лечения она используется на относительно далеко зашедших стадиях рака, когда прогноз ухудшается независимо от метода лечения. Имеет значение и злокачественность самой опухоли (степень дифференцировки по Глисону), уровень ПСА, распространенность метастазов. 5-летняя безрецидивная выживаемость на 1 – 2 стадии при комбинации гормонотерапии с радикальной операцией или лучевого воздействия от 70 до 90%. При метастатическом же раке вопрос стоит не об излечении, а о продлении жизни. Среднее время до начала прогрессирования процесса составляет 24 – 36 месяцев.

Читать еще:  Изза чего в простате появляются камни

Раннее распознавание гормонозависимости рака предстательной железы

Кафедра урологии ДВГМУ (зав. каф. — проф. Петричко М.И.)

Раннее распознавание гормонозависимости рака предстательной железы / Петричко М.И., Цепелев К.А., Мартынова М.М., Антонов А.Г., Петричко Е.Г., Карпенко А.А. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2003. — №6. — С. 118-125.

библиографическое описание:
Раннее распознавание гормонозависимости рака предстательной железы / Петричко М.И., Цепелев К.А., Мартынова М.М., Антонов А.Г., Петричко Е.Г., Карпенко А.А. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2003. — №6. — С. 118-125.

код для вставки на форум:

Актуальность проблемы

Гормонотерапия в настоящее время является основным видом лечения при местно-распространенном и диссеминированном РПЖ [2, 7, 9, 10]. Среди ее видов одним из наиболее распространенных и признанных в нашей стране является билатеральная орхэктомия [1, 2]. Однако у 15–30% больных первично выявленный РПЖ обладает гормонорезистентностью (ГРРП), что делает гормонотерапию изначально неэффективной, в связи с чем применение орхэктомии в начале лечения нецелесообразно [5,8]. На сегодняшний день нет метода, позволяющего до начала лечения распознать ГРРП. В связи с этим общепринятой является клиническая диагностика ГРРП, ведущее место в которой принадлежит оценке динамики уровня общего ПСА в крови на фоне гормоне терапии, при этом рекомендуемый минимальный срок лечения составляет 3 месяца [2,6,10]. Отсутствие снижения концентрации ПСА в крови в течение указанного срока после начала лечения более чем нa 50% указывает на низкую эффективность проводимой терапии [2,3,6]. При этом если в ходе лечения ПСА начинает возрастать, это таю 3 )Объем остаточной мочи (мл)Время мочеиспускания (сек.)Скорость максимального потока (млсек.)

Через 6 месяцев

В зависимости от вида МАБ динамика основных показателей распределилась следующим образом (таблица 2).

Таблица № 2. Сравнительная оценка эффективности лечения в зависимости от вида МАБ

Объем простаты (см 3 )

Скорость максималъного потока (млсек)

Через б месяцев

Через б месяцев

  • 1 группа — больные, получавшие медикаментозную МАБ.
  • 2 группа — больные, получавшие МАБ (билатеральная орхэктомия + флугамид).

Независимо от способа лечения наиболее выраженный клинический эффект был отмечен в течение первого месяца у 24 (80%) больных, что проявилось в виде улучшения клинико-лабораторных показателей, качества жизни, снижения уровня общего ПСА, уменьшением объема простаты, объема остаточной мочи, увеличением эффективной емкости мочевого пузыря, скоростных показателей при урофлуометрии. В сроки от 1 до 6 месяцев изменение клинико-лабораторных и функциональных показателей было более плавным.

У 6 больных динамика клинико-лабораторных и функциональных показателей была отрицательной.

У 2 из них имели место гистологически переходно-клеточный и анапластический рак простаты. Динамика основных клинических данных у этих больных в сравнении с общей выборкой (ОВ) выглядела следующим образом. Исходно клиническое течение опухолевого процесса характеризовалось высокой агрессивностью, низким уровнем ПСА, быстрым прогрессированием заболевания. У них была 4 стадия заболевания, отмечено прогрессирование опухоли на фоне проводимой гормонотерапии (увеличение объема простаты, быстрое нарастание признаков инфравезикальной обструкции, нарастание болевого синдрома, макрогематурия, метастазирование). Оба больных умерли в сроки до 3 месяцев от начата лечения. Среди объективных методов оценки прогрессирования в двух данных случаях наиболее важное значение имели динамика объема простаты, данные урофлуометрии, качества жизни и мочеиспускания по системе IPSS и QL. Динамика уровня общего ПСА в обоих случаях не играла роли в оценке эффективности лечения.

Наши данные подтверждают данные литературы — злокачественные опухоли простаты, не относящиеся к аденокарциномам, обладают агрессивным клиническим течением, исходно обладают резистентностью к гормональному лечению, проведение данного вида терапии заведомо неэффективно [5].

У 4 больных с ГРРП исходно выявлена аденокарцинома простаты. Динамика основных показателей в различные сроки от начала лечения в этой подгруппе показана на рис. 1.2,3.

Рис. № 1. Сравнительная оценка динамики клинических данных (IPSS, QL) на фоне гормонотерапии в подгруппах гормонозависимой (N = 24) и гормонорезистентной (гр) аденокарциномы простаты (N = 4).

Рис. № 2. Сравнительная оценка динамики общего ПСА на фоне гормонотерапии в подгруппах гормонозависимои (N = 24) и гормонорезистентной (гр) аденокарциномой простаты (N = 4).

Рис. № 3. Сравнительная оценка динамики объема простаты (см3) и скорости максимального потока (млсек) на фоне гормонотерапии в подгруппах больных гормонозависимой (N = 24) и гормонорезистентной (гр) аденокарциномой простаты (N = 4).

Среди объективных клинико-лабораторных данных наибольшее практическое значение в распознавании ГРРП имела динамика уровня ПСА в крови, которая была отрицательной (у 1 человека — 25%) или слабо выраженной (у 3 человек — 75%) (не превышала 20% от исходного уровня через месяц от начала лечения) у больных при наличии гормонорезистентности. В целом в группе с ГРРП изменение ПСА характеризовалось небольшим его снижением (в среднем на 13,7%) через 1 месяц и повышением к концу 3 месяца от начала лечения (на 3,5% от исходного уровня).

Исходя из вышеизложенного, полагаем, что оценка гормоночувствительности РПЖ, на наш взгляд, возможна в большинстве случаев уже через месяц от начала лечения. Наличие у больного снижения общего ПСА более чем на 80% (отмечено у 20 человек — 66% в представленной нами группе больных) в течение первого месяца является показанием для билатеральной орхэктомии, если нет возможности дальнейшего проведения медикаментозного лечения. Это предположение подтверждается тем, что у этих больных в процессе последующего динамического наблюдения ни в одном случае не отмечено первичной гормонорезистентности. В том случае, если снижение уровня ПСА в течение первого месяца составляет менее 80%, целесообразно продолжить медикаментозное лечение с повторным обследованием больного в динамике через 3 месяца от начала лечения. Роль ПСА в оценке гормонозависимости опухоли, на наш взгляд, существенно снижается в тех случаях, когда на фоне невысокого исходного уровня общего ПСА (менее 10 нг/мл) у больных имеет место местнораспространенный или диссеминированный процесс (4 больных в представленной нами группе). В подобных случаях вопрос о хирургической кастрации, на наш взгляд, должен решаться наиболее осторожно, при более продолжительном медикаментозном лечении и активном наблюдении за больными.

Уменьшение объема простаты, как и улучшение качества мочеиспускания, имело место у всех больных с аденокарциномой как при гормоночувствительном, так и при гормонорезистентном РПЖ. Это можно объяснить поликлональным строением самой опухоли (гормонозависимые, гормоночувствительные и гормононезависимые клетки), а также наличием в тканях органа остаточного неизмененного железистого эпителия и ДГПЖ. В нашей группе больных уменьшение объема простаты в ходе гормонотерапии было более выражено у больных с гормонозависимым РПЖ (34,5% против 18,2% через месяц и 45,8% против 26,5% через 3 месяца от начала лечения), что позволяет использовать его в качестве дополнительного прогностического признака в распознавании ГРРП особенно при исходно невысоком уровне ПСА на фоне распространенного процесса. Данный вопрос требует дальнейшего изучения

Данные IPSS, QL, урофлуометрии не имели достоверной разницы (R>().7; T>Tst) в динамике этих показателей между гормонорезистентным и гормонозависимым раком простаты на фоне проводимой гормонотерапии, что возможно делает данные методы менее полезными в оценке первичной гормонорезистентности РПЖ.

Таким образом, у больных с аденокарциномой предстательной железы решение вопроса о хирургической кастрации считаем возможным только после комплексной оценки эффективности гормонотерпаии в течение 1—3 месяцев от начала медикаментозного лечения, а при наличии исходно-невысокого уровня общего ПСД и распространенного процесса — минимум через 3 месяца от начала лечения.

Выводы

  • Проведение комплексной клинико-лабораторной и функциональной диагностики для оценки эффективности гормональной терапии РПЖ показывает, что независимо от вида МАБ наиболее выраженный клинический эффект наблюдался к концу первого месяца от начала лечения.
  • Морфотипы опухоли простаты, не относящиеся по гистологической структуре к аденокарциномам, являются первоначально гормонорезистентными, и исходное выделение пациентов с данным типом опухолей (базально-клеточные, переходно-клеточные, анапластические, плоскоклеточные раки) является важным моментом в определении тактики лечения этих больных.
  • Решение вопроса о хирургической кастрации у больных с аденокарциномами возможно только после оценки эффективности гормонотерапии в течение 1–3 месяцев от начала медикаментозного лечения.
  • Оценка динамики общего ПСА играет ведущую роль в оценке гормонозависимости рака простаты. При исходно-невысоком его уровне предпочтение отдается комплексной оценке эффективности лечения, которая также включает изучение динамик и качества мочеиспускания и жизни, объема простаты, остаточной мочи, данных урофлуометрии и пальцевого ректального исследования.

похожие статьи

Случай скоропостижной смерти при остром лейкозе / Бадяев В.В., Лазарева И.Н., Десятников К.А. // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. — Хабаровск, 2019. — №18. — С. 41-45.

Случай смерти от феохромоцитомы / Лопатенок А.А. // Судебно-медицинская экспертиза. — М., 1967. — №3. — С. 54-56.

Редко встречающиеся опухоли как причина внезапной смерти / Павлюк В.Н., Раухвегер А.Б. // Судебно-медицинская экспертиза. — М., 1967. — №3. — С. 53-54.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector