0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Фторхинолоны и их роль в эффективном лечении

Роль и место нового поколения фторхинолонов в лечении внебольничных пневмоний

В современных условиях внебольничная пневмония остается одним из самых распространенных инфекционных заболеваний. Заболеваемость составляет в среднем 1-10 на 1000 взрослого населения (в Республике Беларусь — 4 на 1000). Пневмония является ведущей причиной смерти среди инфекционных заболеваний — при внебольничных формах смертность составляет 1-5%, при госпитальных — до 5%. Ежегодно от пневмонии в Беларуси умирает в среднем 1000 больных. В последние годы наблюдается тенденция к уменьшению смертности от пневмонии с 1,2% (1997 г.) до 0,67% (2001 г.). Тем не менее, пневмония остается одной из наиболее актуальных проблем пульмонологии.

В настоящее время основным этиологическим фактором внебольничной пневмонии остается Streptococcus pneumoniae (от 20 до 60% случаев), однако спектр возбудителей внебольничной пневмонии постоянно меняется, требуя пересмотра представлений об антибиотиках выбора и тактике антибактериальной терапии. Растет доля грамотрицательных бактерий, особенно у пожилых лиц. У 3-10% больных возбудителем является Н. influenzae, а доля других грамотрицательных бактерий, таких как К. pneumoniae или М. catarrhalis, в этиологии заболевания составляет около 10-15%. Уменьшается значимость Staphylococcus aureus в качестве причины пневмонии (3% случаев), который обнаруживают в основном у пожилых и пациентов, перенесших грипп. Стала очевидной значимость атипичных возбудителей в этиологии инфекций дыхательных путей (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila и Chlamydia pneumoniae). В целом доля атипичных микроорганизмов в этиологии внебольничной пневмонии в настоящее время достигает 30%.

Микробная резистентность является главной причиной неудач антибактериальной терапии. Отмечается увеличение устойчивости возбудителей к пенициллинам и цефалоспоринам, которые в течение десятилетий были стандартом терапии пневмонии. Отмечается высокая корреляция между резистентностью к пенициллинам и макролидам, что дает возможность прогнозировать рост устойчивости к последним. Во всем мире самую большую проблему представляют пенициллинрезистентные и множественно-резистентные штаммы S. pneumoniae.

В клинической практике идентификация возбудителя возможна лишь в 50% случаев. Следовательно, основой для первоначального выбора антимикробных препаратов в современных условиях являются принципы рациональной эмпирической антибактериальной терапии, основанные на тщательном анализе эпидситуации, семиотической характеристики больных с учетом возраста, анамнеза, степени тяжести патологии, лекарственной переносимости и экономических факторов.

Терапевтический выбор должен быть сделан в пользу эффективного препарата с минимальным количеством нежелательных реакций и доступного по цене.

Антибактериальная терапия пневмонии должна начинаться немедленно после установления диагноза на основании эмпирических данных о наиболее вероятном возбудителе. В качестве препаратов выбора при внебольничных пневмониях еще совсем недавно рассматривались пенициллины в комбинации с ингибиторами β-лактамаз, макролиды или цефалоспорины II-III поколений. Но в последние годы с появлением нового поколения фторхинолонов, обладающих выраженной антипневмококковой активностью, в официальные рекомендации по рациональной антибиотикотерапии пневмоний были внесены существенные изменения. В частности, согласно официальному Канадскому протоколу по лечению внебольничных пневмоний (2000) «антипневмококковые» фторхинолоны должны назначаться в качестве препарата первой линии всем пациентам, находящимся на стационарном лечении.

Основные преимущества антипневмококковых фторхинолонов, позволившие им так быстро завоевать ведущие позиции среди «респираторных» антибиотиков, заключаются в расширенном спектре активности, высокой биодоступности при приеме внутрь и хорошей переносимости. Ярким представителем нового поколения фторхинолонов является Таваник (левофлоксацин) -препарат самого активного оптического изомера офлоксацина (левофлоксацин в 2 раза активнее офлоксацина). Механизм действия Таваника заключается в подавлении α-субъединицы бактериальной топоизомеразы. Особенности механизма действия Таваника и других фторхинолонов имеют важное клиническое значение. Во-первых, бактерии, устойчивые к цефалоспоринам или макролидам, часто высокочувствительны к бактерицидному действию Таваника. Во-вторых, в отличие от многих других препаратов бактериостатические и бактерицидные концентрации Таваника варьируют незначительно или совсем не различаются. И, наконец, существенные различия в механизме действия хинолонов позволяют Таванику проявлять повышенную активность в отношении грамположительных кокков и, прежде всего, пневмококков, по сравнению с более «старыми» представителями этой группы.

Минимальная подавляющая концентрация (МПК) и минимальная бактерицидная концентрация (МБК) левофлоксацина практически не различаются. Бактерицидная активность Таваника пропорциональна его концентрации.

Препарат обладает хорошими фармакокинетическими свойствами — его можно принимать только один раз в сутки. Левофлоксацин обладает абсолютной биодоступностью при приеме внутрь и легко проникает в ткани. Концентрация в легочной ткани достигает 11,3 мкг/г (через 4-6 ч после перорального приема 500 мг препарата), что многократно превышает МПК для большинства распространенных респираторных возбудителей (табл.) Период полувыведения составляет 6-7 ч, что позволяет на протяжении 24 ч после однократного приема препарата в дозе 500 мг поддерживать в организме эффективную антибактериальную концентрацию.

Таваник быстро проникает как в фагоциты, так и в нефагоцитирующие клетки и достигает высокой внутриклеточной концентрации. Накопление левофлоксацина в фагоцитах способствует увеличению бактерицидной активности за счет стойкого поддержания высокой концентрации препарата в очаге инфекции. Проникновение антибиотика внутрь клеток и уничтожение бактерий, находящихся в них, имеет особое значение для лечения инфекций, вызванных внутриклеточными возбудителями, такими как Mycoplasma, Legionella и Chlamydia.

В крупных многоцентровых сравнительных клинических исследованиях, которые проводились в Европе, Японии и США, клиническая эффективность Таваника при внебольничной пневмонии составила 96%, внебольничной пневмонии у больных группы риска — 87%, что подтвердило его высокую эффективность для лечения внебольничной пневмонии, вызванной типичными и атипичными возбудителями, даже в группе высокого риска (табл.).

Таблица
Клиническая/бактериологическая эффективность и частота эрадикации возбудителей у больных пневмонией

Фторхинолоны и их роль в эффективном лечении

Щекина Е . Г., канд. фарм. наук, доцент каф. фармакологии НФаУ

Антибактериальные препараты группы хинолонов известны давно. Родоначальником группы является хлорохин, а первым хинолоном, внедренным в медицинскую практику — налидиксовая кислота, синтезированная в 1962 г.

Общепринятой систематизации фторхинолонов нет. Существует несколько классификаций: фторхинолоны разделяют по поколениям (табл. 1); по количеству атомов фтора в молекуле (монофторхинолоны, дифторхинолоны и трифторхинолоны); а также на фторированные и антипневмококковые (или респираторные). Наиболее изученными и широко применяемыми в клинике являются монофторированные соединения.

Характерными особенностями этой группы препаратов являются уникальный механизм антимикробного действия, сверхширокий спектр и мощное бактерицидное действие, наличие постантибиотического эффекта, малая токсичность, высокая биодоступность при приеме внутрь, хорошее проникновение в ткани и клетки микроорганизма, длительный период полувыведения и медленное развитие резистентности микроорганизмов.

Мишенью действия фторхинолонов являются бактериальные топоизомеразы — топоизомераза IV и ДНК-гираза (топоизомераза II) — ферменты, осуществляющие суперспирализацию пространственной молекулы ДНК на различных этапах ее репликации. Фторхинолоны ингибируют топоизомеразу IV и ДНКгиразу бактерий, что приводит к нарушению биосинтеза ДНК и РНК и необратимому нарушению синтеза белка в микробной клетке. В результате действия фторхинолонов снижаются агрессивные свойства бактерий, подавляется индукция экзотоксинов, экзоферментов, повышается чувствительность микроорганизмов к фагоцитозу. Стоит отметить, что препараты обладают способностью действовать на микроорганизмы в период роста и покоя.

Фторхинолоны обладают сверхшироким спектром действия. Препараты этой группы активны в отношении грамположительных и грамотрицательных, аэробных и анаэробных микроорганизмов, хламидий, микоплазм, легионелл, микобактерий. Чувствительны к действию фторхинолонов Гр(–) палочки: цитробактерии, энтеробактерии, кампилобактерии, эшерихии, сальмонеллы, серрации, морганеллы, шигеллы, вибрионы, протей (в т. ч. мирабельный и вульгарный), клебсиеллы, синегнойная палочка, гемофильная палочка инфлюэнцы, моракселла катарралис, провиденция, пастереллы, бруцеллы, нейссерии, все виды стафилококков. Препараты I поколения проявляют активность в отношении широкого спектра грамотрицательных аэробных микроорганизмов (в том числе множественно-резистентных) и золотистого стафилококка. Ципрофлоксацин, офлоксацин и ломефлоксацин подавляют рост микобактерий туберкулеза и лепры. Недостатком препаратов I поколения является их низкая активность в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм и анаэробов. Фторхинолоны II и III поколений по действию на грамотрицательные микроорганизмы (кроме синегнойной палочки) не уступают препаратам I поколения. Что же касается грамположительной флоры, в том числе пневмококков, хламидий, микоплазм, микобактерий, то действие препаратов II и III поколений фторхинолонов существенно превосходит действие их предшественников. Левофлоксацин, спарфлоксацин, моксифлоксацин и ситафлоксацин отличаются повышенным сродством к топоизомеразе грамположительных бактерий и, как следствие, большей антибактериальной активностью, поэтому их выделяют в группу «респираторных фторхинолонов». Препараты III поколения эффективны в отношении неспорообразующих анаэробов, в том числе устойчивых к действию фторхинолонов I поколения. По активности по отношению к грамотрицательным аэробным микроорганизмам они уступают ципрофлоксацину. Гатифлоксацин рассматривается как перспективный препарат для включения в комбинированную терапию туберкулеза. Все фторхинолоны устойчивы к действию β-лактамаз грамотрицательных и грамположительных бактерий, но на метициллинрезистентные стафилококки действуют только тровафлоксацин и моксифлоксацин. Устойчивы к действию фторхинолонов грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших. Имеются сведения, что фторхинолоны обладают иммуномодулирующим эффектом, повышают фагоцитарную активность нейтрофилов.

Читать еще:  Сбор трав для лечения простатита

Рис. 1. Схема развития хинолонов

Примечательны фармакокинетические характеристики этой группы препаратов. Фторхинолоны характеризуются большим объемом распределения, хорошим проникновением в ткани и низким связыванием с белками плазмы. Биодоступность для большинства фторхинолонов при приеме внутрь составляет 80–100 %, кроме норфлоксацина (20–40 %). Все фторхинолоны быстро всасываются в ЖКТ. Лучше всего всасываются офлоксацин, пефлоксацин и ломефлоксацин. Пища замедляет всасывание препаратов, но не снижает их биодоступность. Максимальная концентрация в крови достигается через 1–3 часа. Фторхинолоны хорошо проникают в ткани и жидкости организма, альвеолярные макрофаги, полиморфноядерные лейкоциты, желчевыводящие и дыхательные пути, легкие, слизистую ЖКТ, почки, половые органы. Хуже препараты проникают в спинномозговую жидкость, однако при менингите показатель проникновения увеличивается (особенно для пефлоксацина). Концентрация фторхинолонов внутри клеток, как правило, в несколько раз выше, чем в плазме крови. В наибольшей степени метаболизируется пефлоксацин (до 80 %), при этом его основной метаболит — норфлоксацин — сохраняет антибактериальную активность. Другие фторхинолоны метаболизируются в меньшей степени, но их метаболиты малоактивны. Период полувыведения для большинства препаратов I поколения составляет 5–9 часов, а для новых фторхинолонов — 10–20 часов. Такой длительный период полувыведения, а также постантибиотическое действие позволяют назначать препараты I поколения 2 раза, а препараты II – III поколения — 1 раз в сутки.

Механизм выведения препаратов этой группы может быть почечным и внепочечным. При почечной недостаточности необходимо корректировать дозы ципрофлоксацина, спарфлоксацина, офлоксацина и левофлоксацина.

Фармакокинетические свойства фторхинолонов позволяют применять их практически при любой локализации инфекционного процесса (табл. 2).

Одним из наиболее эффективных фторхинолонов в отношении грамотрицательных микроорганизмов, в том числе и в отношении синегнойной палочки, является ципрофлоксацин . Препарат также применяется в комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.

Наиболее активным фторхинолоном I поколения в отношении хламидий и пневмококков является офлоксацин . Он применяется в составе комбинированной терапии лекарственноустойчивых форм туберкулеза.

Пефлоксацин несколько уступает ципрофлоксацину, офлоксацину и левофлоксацину по активности, однако лучше других фторхинолонов проникает через ГЭБ.

Норфлоксацин используется при лечении урогенитальных инфекций, однако чаще других фторхинолонов вызывает побочные действия, прежде всего, со стороны ЖКТ и ЦНС.

Ломефлоксацин малоактивен в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм. Применяется в составе комбинированной терапии туберкулеза.

Левофлоксацин является левовращающим изомером офлоксацина. В два раза активнее и лучше переносится, чем офлоксацин. Препарат высокоактивен в отношении пенициллинрезистентных пневмококков, энтерококков, хламидий, микоплазм, золотистого и эпидермального стафилококков, возбудителя газовой гангрены. В отношении синегнойной палочки уступает ципрофлоксацину. Среди фторхинолонов последнего поколения левофлоксацин пока является единственным препаратом, выпускающимся в двух лекарственных формах — для приема внутрь и для внутривенного введения.

Спарфлоксацин по спектру действия близок к левофлоксацину, но хуже переносится больными. Высокоактивен в отношении микобактерий туберкулеза.

Моксифлоксацин ингибирует активность одновременно двух ферментов–мишеней, поэтому обладает высокой бактерицидной активностью и повышенной способностью препятствовать появлению резистентных штаммов. По действию на микоплазму и уреаплазму превосходит ципрофлоксацин и левофлоксацин, а по действию на хламидии — ципрофлоксацин и офлоксацин. Эффективность препарата против неспорообразующих анаэробов сравнима с имипенемом, метронидазолом и клиндамицином. По силе антипневмококкового эффекта он уступает только ситафлоксацину и гемифлоксацину.

Гатифлоксацин обладает сопоставимой с ципрофлоксацином активностью в отношении возбудителей атипичных пневмоний. По активности в отношении внутриклеточных возбудителей гатифлоксацин опережает современные макролиды азитромицин и рокситромицин.

Гемифлоксацин по активности в отношении грамположительныхмикроорганизмов превосходит моксифлоксацин, гатифлоксацин, ситафлоксацин и препараты I поколения. Сохраняет активность в отношении пневмококков, резистентных к ципрофлоксацину, и грамотрицательных бактерий, высокоактивен по отношению к возбудителям атипичных пневмоний. Ситафлоксацин и гемифлоксацин — одни из самых активных антипневмококковых фторхинолонов.

Спектр действия тровафлоксацина сопоставим со спектром имипенема, активность препарата в отношении ряда штаммов синегнойной палочки превышает активность ципрофлоксацина.

Фторхинолоны относятся к малотоксичным препаратам. Развитие нежелательных реакций, требующее прекращения лечения, отмечается у 1–3 % пациентов. Среди побочных эффектов группы чаще всего отмечают реакции со стороны ЖКТ (3–6 %) — тошноту, изменения вкуса, диарею, боли в животе и др.; со стороны ЦНС (1–4 %) — головную боль, головокружение, раздражительность, нарушения внимания, нарушение сна, ототоксичность, возможно развитие судорог. Нежелательные явления со стороны печени отмечаются у 2–3 % больных и проявляются повышением уровня сывороточных трансаминаз и щелочной фосфатазы, гепатитом, печеночной недостаточностью, холестатической желтухой. Гепатотоксическое действие чаще всего возникает при применении фторхинолонов последнего поколения, в частности, тровафлоксацина, что стало причиной его отзыва с рынка в странах Европы.

+У 0,5–2 % больных, принимающих фторхинолоны, возникают аллергические реакции, более характерные для внутривенного введения (анафилактический шок). Фторхинолоны обладают фототоксичностью, особенно спарфлоксацин и ломефлоксацин. Развитие фотоэффекта объясняется возможной деструкцией молекулы фторхинолона под влиянием УФ-облучения, индукцией свободных радикалов и, как следствие, повреждением кожи. Поэтому нельзя подвергаться действию УФ-лучей во время лечения фторхинолонами и в течение 3–х дней после пройденного курса терапии.

При применении фторхинолонов возможны тендиниты и тендовагиниты, связанные с нарушением синтеза пептидогликана в структуре сухожилия, поэтому в ряде случаев необходима отмена препарата, особенно пефлоксацина, из-за возможности разрывов сухожилий (чаще у лиц пожилого возраста). При одновременном назначении фторхинолонов с глюкокортикоидами риск разрывов сухожилий повышается. Фторхинолоны не назначают детям до 18-летнего возраста из-за риска развития патологических изменений в ткани хряща. Из-за недостаточной изученности препаратов не рекомендуется применение фторхинолонов во время беременности и кормления грудью. Данных о тератогенности фторхинолонов в литературе нет.

После инстилляции препаратов возможно кратковременное жжение, гиперемия конъюнктивы, отек век, слезотечение, светобоязнь, кератит. Редко возникает псевдомембранозный колит, вторичный кандидоз, транзиторный интерстициальный нефрит. В процессе лечения фторхинолонами больные должны употреблять большое количество жидкости для предотвращения кристаллурии (1,2–1,5 л / сут).

Читать еще:  Пчелиная пыльца природные методы лечения простатита

У больных с дефицитом глюкозо6-фосфатдегидрогеназы может развиться гемолитическая анемия, особенно при применении ципрофлоксацина, пефлоксацина, норфлоксацина, спарфлоксацина.

Кардиотоксичность в виде удлинения интервала QT на ЭКГ чаще проявляется у фторхинолонов III – IV поколения. Этот эффект и, возможно, связанные с ним случаи внезапной смерти послужили основанием для исключения из медицинской практики грепафлоксацина. Фторхинолоны следует с осторожностью назначать людям, страдающим тяжелой сердечно-сосудистой патологией, а также при комбинации этих средств с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT: антиаритмическими (хинидином, соталолом, амиодароном), антигистаминными (терфенадином, астемизолом), психотропными (флуоксетином), макролидами, ко-тримоксазолом, имидазолами и сходными с хинолонами противомалярийными препаратами.

Не следует назначать фторхинолоны пациентам с судорожным синдромом, паркинсонизмом, эпилепсией, нарушениями мозгового кровообращения и почечной недостаточностью.

Фторхинолоны ингибируют окислительные ферменты печени и могут усиливать действие лекарств, которые метаболизируются системой цитохром Р 450 (ксантинов, непрямых антикоагулянтов). При совместном назначении фторхинолонов с препаратами, ощелачивающими мочу (ингибиторами карбоангидразы, цитратами, натрия бикарбонатом), увеличивается риск развития нефротоксичности и кристаллурии. Противомикробное действие фторхинолонов уменьшается при их одновременном назначении с антибактериальными средствами, нарушающими синтез нуклеиновых кислот (тетрациклин, рифампицин, нитрофураны) и белка (левомицетин). Фторхинолоны не следует применять одновременно с железосодержащими препаратами, поливитаминами, антацидами (содержащими алюминий или магний), ранитидином и пирензепином.

Таким образом, фторхинолоны обладают высокой эффективностью при лечении широкого круга внебольничных и госпитальных инфекций и могут применяться в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре. В настоящее время они рассматриваются в качестве серьезной альтернативы высокоактивным антибиотикам широкого спектра действия при лечении тяжелых инфекций.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Венгеровский А. И. Лекции по фармакологии для врачей и провизиров. — 3–е изд., перераб. и доп.: учебное пособие.— М.: ИФ «Физико–математическая литература», 2007. — 704 с.

2. Дроговоз С. М., Страшний В. В. Фармакологія на допомогу лікарю, провізору та студенту. — 2006. — 479 с.

3. Клиническая фармакология: Учеб. / Под. ред. Кукеса. — 3–е изд., перераб. и доп. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 с.

4. Машковский М. Д. Лекарственные средства. — 15–е изд., перераб., испр. и доп. — М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2005. — 1200 с.

5. Михайлов И. Б. Настольная книга врача по клинической фармакологии. — Руководство для врачей. — СПб.: Издательство «Фолиант», 2001. — 736 с.

6. Сидоренко С. В. Роль хинолонов в антибактериальной терапии / / Русский медицинский журнал. — 2003. — т. 11. — № 2. — С. 98–102.

7. Харкевич Д. А. Фармакология: Учебник. — 8–е изд., перераб., доп. и испр. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. — С. 373–376.

Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций

О статье

Для цитирования: Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций // РМЖ. 2003. №8. С. 434

ММА имени И.М. Сеченова

Ф торхинолоны – большая группа антимикробных средств класса хинолонов – ингибиторов ДНК–гиразы. Это высокоактивные синтетические химиотерапевтические средства широкого спектра действия, характеризующиеся хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой степенью проникновения в ткани и клетки, включая клетки макроорганизма и бактериальные клетки.

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60–х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae), невысокую биодоступность и применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальные энтероколиты, дизентерия).

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6–е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80–х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Свойства фторхинолонов, позволившие им занять ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств:

  • уникальный механизм действия среди антимикробных средств – ингибирование фермента бактериальной клетки – ДНК–гиразы;
  • высокая степень бактерицидной активности;
  • широкий спектр антимикробного действия, включающий грамотрицательные и грамположительные аэробные бактерии (некоторые препараты активны также в отношении анаэробов), микобактерии, хламидии, микоплазмы;
  • хорошее проникновение в ткани и клетки макроорганизма, где создаются концентрации, близкие к сывороточным или их превышающие;
  • длительный период полувыведения и наличие постантибиотического эффекта, что определяет их редкое дозирование – один или два раза в сутки;
  • доказанная в контролируемых клинических исследованиях высокая эффективность при лечении внебольничных и госпитальных инфекций практически любой локализации (верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящей системы, кожи и мягких тканей, костей и суставов, интраабдоминальной, гинекологической, печени и желчевыводящих путей, желудочно–кишечного тракта, глаз, центральной нервной системы, заболеваний, передающихся половым путем);
  • возможность применения в качестве эмпирической терапии при тяжелых инфекциях в стационаре;
  • хорошая переносимость препаратов и небольшая частота побочных эффектов.

Фторхинолоны – препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Наиболее выраженной активностью фторхинолоны обладают в отношении грамотрицательных бактерий, главным образом Enterobacteriaceae, в отношении которых их активность сравнима с цефалоспоринами III–IV поколений. Очень высокой чувствительностью к фторхинолонам обладают N.gonorrhoeae и N.meningitidis, менее чувствительны Acinetobacter spp. Препараты оказывают выраженное действие и на другие грамотрицательные бактерии (C.jejuni, M.catarrhalis, Legionella spp.), в том числе H.influenzae, включая штаммы, продуцирующие b -лактамазы [1]. P.aeruginosa обычно умеренно чувствительна к фторхинолонам, среди которых наиболее активен ципрофлоксацин. В отношении грамотрицательных бактерий наибольшей активностью обладают ципрофлоксацин и офлоксацин [2].

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки [3]. В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило выделить их в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2–го поколения, в отличие от препаратов 1–го поколения (табл. 1). Некоторые препараты 2–го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гареноксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин активны в отношении различных микобактерий. Все фторхинолоны обладают активностью в отношении хламидий и микоплазм, причем препараты 1–го поколения – умеренной, препараты 2–го поколения – высокой.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекция) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Следует отметить, что некоторые новые фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Читать еще:  Послеоперационный период после удаления аденомы простаты

Области клинического применения фторхинолонов

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации (как внебольничных, так и госпитальных) [4].

Препараты 1–го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено из–за невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя – S.pneumoniae. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P.aeruginosa, сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов – цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, роста частоты устойчивых штаммов P.aeruginosa в ОРИТ к фторхинолонам.

Ранние фторхинолоны (ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин) являются препаратами выбора при лечении различных инфекций мочевыводящих путей, в том числе госпитальных. Хорошее проникновение указанных препаратов в ткань предстательной железы делает их практически безальтернативными средствами при лечении бактериального простатита.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны нецелесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с ИВЛ, предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P.aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля высокоэффективны при госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1–го ряда обычно указывались цефалоспорины II–III поколения, в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения, в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1–го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрации которого в желчи высокие.

Фторхинолоны также рекомендуются у больных с панкреонекрозом для профилактики инфицирования. Степень пенетрации фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физико–химическими свойствами – липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы [5]. Перспективными фторхинолонами при интраабдоминальных инфекциях являются новые препараты – левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях ЦНС в связи с невысокой пенетрацией в СМЖ, однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина, дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг ==> внутрь 250 мг; в/в 200 мг ==> внутрь 500 мг).

Препараты 2–го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae [6,7]. В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами – хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2–го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гатифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки [7,8,9]. Учитывая это, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре – внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробно–анаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

При назначении фторхинолонов следует учитывать возможность фармакокинетического взаимодействия с другими лекарственными средствами. Прежде всего данный риск имеется при пероральном приеме фторхинолонов. Ряд препаратов (антациды, соли висмута, кальция, препараты железа) уменьшают биодоступность фторхинолонов, что может привести к снижению эффективности последних. Некоторые фторхинолоны вызывают повышение концентраций теофиллина в крови при их сочетанном назначении. Это характерно для эноксацина, ципрофлоксацина, в меньшей степени – пефлоксацина и грепафлоксацина; в то же время офлоксацин, левофлоксацин, норфлоксацин, ломефлоксацин не изменяют фармакокинетику теофиллина.

В заключение следует отметить, что фторхинолоны являются важнейшими препаратами в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено 20–летним опытом их клинического применения. Эти препараты с высокой эффективностью применяются у взрослых при лечении инфекций практически любой локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов к фторхинолонам. Отмечается повышение частоты выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов P.aeruginosa, Staphylococcus spp., S.pneumoniae, а также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения фторхинолонов в стационаре может довольно быстро снижаться чувствительность к ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным снижением клинической эффективности препаратов. В этой связи важным является строгое обоснование назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

1. The quinolones. Edited by V.T.Andriole. Second Edition. Academic Press, London, 1998. – 441 p.

2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995. – 220 с.

3. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинолонов. Клиническая фармакология и терапия 1994; 3 (2): 53–58.

4. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: ЛОГАТА, 1998. – 352 с.

5. Neuman M. Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4–quinolones. Clin Pharmacokin 1988; 14: 96–121.

6. Wagstaff AJ, Balfour JH. Grepafloxacin. Drugs 1997; 53: 817–824.

7. Grossman R.F. The role of fluoroquinolones in respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1997; 40 (Suppl.A): 59–62.

8. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 123–137.

9. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8–methoxyquinolone, and its potential relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365–387.

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector